LA RECHERCHE

La formulation de médicaments injectables réalisée au sein de notre équipe répond à un besoin d'optimisation de process, d'optimisation de la stabilité physico chimique et microbiologique du médicament ou encore de sécurisation d'administration. Plusieurs formulations de médicaments injectables ont été conduites à termes et sont aujourd'hui utilisées en recherche clinique ou en soins courants.

• La formulation de cisatracurium 10 mg/mL en ampoule de 5mL, ayant bénéficié d'une transposition industrielle au sein de la société Delpharm.
• La formulation de la dopamine anaérobie (2 , 5, 10, 20, 50 et 100 mg/mL) utilisée dans le cadre de l'essai clinique DIVE-1 (ClinicalTrials.gov ID: NCT04332276)
• La formulation du propofol complexé dans une hydroxypropyl-bêta cyclodextrine (brevet PCT/EP2021/085133)

Les études de stabilité physico chimiques et microbiologiques de principes actifs conduites par notre équipe répondent à des besoins exprimés par les cliniciens de sécurisation d'administration et d'optimisation de la prise en charge des patients. 

Plusieurs études de stabilité ont été conduites à ce jour : 

• l'étude de la stabilité de la gemcitabine (Closset et al., 2023),
• l'étude de la stabilité du 5-fluorouracile dans des poches polyoléfine (Closset et al., 2023) et dans les infuseurs (Closset et al., 2021)
• la vancomycine (Masse et al., 2020)
• l'étude de la stabilité du remifentanil, de la kétamine et du sufentanil (Bourdon et al., 2019).

Cet axe de recherche a contribué à l'évaluation de nouveaux flacons utilisés lors de la fabrication de formes injectables prêtes à l’emploi, dans les unités de production centralisées du CHU. Un système de remplissage et de conditionnement reposant sur l’association de flacons en Cyclic Olefin Copolymer (COC), clos, stériles et d’un outil spécifique permettant le remplissage et la re-fusion du septum conduisent à une maîtrise maximale des conditions aseptiques.

Plusieurs principe actifs ont pu être étudiés à ce jour avec ce nouveau type de conditionnement : 

• la dobutamine dans des flacons en cyclo olefine copolymère (Gilliot et al., 2021),
• l'insuline 1UI/mL (Henry et al., 2022),
• le midazolam (Gilliot et al., 2020)
• la noradrénaline (Gilliot et al., 2020),

D’autres études ont été réalisées sur des mélanges de principes actifs comme l'association d’alizapride et d’ondansétron conditionné dans des poches de polyoléfine (Closset et al., 2020).

Cette thématique est nouvelle au sein de GRITA.

Les premiers travaux sur les thérapies géniques et cellulaires ont été initiés en 2018.

Les premiers travaux ont consisté à décrire le rôle des pharmaciens dans ce nouveau circuit des produits de santé (Pinturaud et al., 2018) et la manière de prendre en charge ces traitements au sein d’un établissement de santé (Pinturaud et al, 2019). 

Une plateforme sur les MTI a été créée au sein de GRITA et les premiers travaux ont débutés en 2023, dont un travail portant sur l'impact de la décongélation sur les CART cells (Deramoudt, 2023). 

L'équipe GRITA travaille actuellement sur le relarguage des plastifiants par les kits utilisés lors de l'administration de CAR T cells.

Confronté en pratique à la fabrication des médicaments injectables, nous travaillons sur les moyens de confinement des zones à atmosphères contrôlées et des opérateurs lors de la fabrication des préparations injectables contenant des principes actifs connus pour leur potentiel carcinogène, mutagène ou toxique pour la reproduction (CMR). Nous avons développé une expertise sur les risques de contamination liés à la phase de préparation, notamment des médicaments anticancéreux injectables. Nous évaluons les performances de différents dispositifs clos afin de limiter les taux de contamination résiduelle des environnements de travail  dans les unités de préparation des chimiothérapies cytotoxiques. Nos travaux ont démontré qu'une association de systèmes clos et de décontaminants chimiques, pouvait permettre de réduire et contenir la contamination chimique dans une unité de production (Vasseur et al., 2018 ; Simon¹ et al., 2019 ; Simon² et al., 2019) même lors d’une contamination massive après un bris de flacon (Petit et al., 2020). Les résultats obtenus contribuent à un changement radical des pratiques hospitalières.

Malgré les améliorations technologiques apportées sur les dispositifs médicaux clos afin de limiter les risques d'exposition des opérateurs, un taux de fuite résiduel subsiste, conduisant à une accumulation des produits toxiques dans l’environnement. Dans ce cadre, une méthodologie visant à tester les moyens d’élimination des cytotoxiques déposés sur différents types de surfaces de travail a été développée. Des procédures d’évaluation de la contamination et des méthodes efficaces de décontamination ont été mises en oeuvre (Simon¹ et al., 2020, Saint Lorant et al.,2023) et l’exposition du personnel dans une unité de production a été évalué (Simon² et al., 2020, Delafoy et al., 2022).

La perception de ce risque par le personnel de la pharmacie a également été évaluée dans une étude multicentrique portée par GRITA (Delafoy et al., 2023). La connaissance du risque engendré par la manipulation des produits cytotoxiques par le personnel des unités de soins est également un sujet d'étude de l'équipe de recherche(Benoist et al., 2022) .

En raison de l'expertise de notre équipe développée par ces nombreux travaux, l'équipe GRITA est sollicitée par d'autres unités de recherche pour fournir une assistance ponctuelle ou continue en matière de suivi de la contamination cytotoxique.